Nướu Nhiễm Sắc: Nguyên Nhân và Phương Pháp Điều Trị (Phần 1)

I. Sắc tố và sự hình thành sắc tố: 

  1. Các loại Sắc Tố: 

  Sắc tố không chỉ là đem lại vẻ đẹp cho cơ thể con người mà còn là một trong số chất cơ bản quan trọng nhất của cơ thể. Hầu hết sự hình thành sắc tố được sinh ra từ 5 sắc tố căn bản sau:

 -Sắc tố đen (Melanin). 

 -Giống sắc tố Melanin. 

 - Sắc tố đỏ (Oxyhemoglobin). 

 - Sắc tố hồng nhạt (Hemoglobin khử). 

 - Sắc tố vàng, cam và đỏ (Caroten). 

 Ngoài ra còn có các chất tạo sắc tố khác như Bilirubin và Sắt. 

   Bình thường, sự tạo ra màu sắc da khác nhau ở người đều liên quan đến số lượng sắc tố Melanin, Oxyhemoglobin, Hemoglobin khử và Caroten. Trong đó Melanin là sắc tố chủ yếu tạo nên màu sắc da, tóc, mắt, môi và niêm mạc miệng. Đây là một sắc tố rất cần thiết đem lại sắc tố cho các mô ở các động vật có vú, tìm thấy trong mô miệng 3h sau khi sinh, có trọng lượng phân tử cao, không hòa tan trong nước và hầu hết các dung môi hữu cơ, bảo vệ cơ thể bằng cách giảm năng lượng bức xạ thông qua phân tán, hấp thụ ánh sáng mặt trời. 

   Sắc tố da có lẽ là đặc điểm tiến hóa nhanh chóng nhất của loài người so với các loài lân cận. Nghiên cứu của Relethford (2002) ước lượng tỉ lệ biến động của các gene quy định sắc tố là khoảng 88% so với tỉ lệ 10-15% các gene khác trong loài. Những thay đổi trong cấu trúc tế bào cũng như trong con đường chuyển hóa là nguyên nhân chính của sự khác biệt sắc tố da ở những chủng tộc người khác nhau. Ví dụ: hầu hết mọi người đều có số lượng hạt sắc tố (melanosome) tương tự nhau, nhưng các hạt sắc tố của những người có da sậm màu thì chứa nhiều melanin hơn, kích thước to lớn hơn, và mức độ phân tán rộng hơn (thay vì tụ tập lại với nhau thành nhóm có chung màng) (Sturm và cs., 1998). Ngoài ra các biến động sắc tố cũng được góp phần bởi các đột biến ở gene quy định con đường chuyển hóa sắc tố, bao gồm cả con đường tyrosinase (được mã hóa bởi gene TYR), là một enzyme cần thiết và cũng là enzyme quyết định tốc độ phản ứng của quá trình tổng hợp sắc tố (Fuller và cs., 2001). 

  2. Sự hình thành sắc tố Melanin: 

* Cơ Chế: 

  Hormone kích thích tế bào sắc tố (Melanocytic Stimulating Hormone) làm tăng sắc tố da bằng cách kích thích phân tán các hạt sắc tố trong hắc tố bào là nguyên nhân dẫn đến da sậm màu. Sự bài tiết của hormone nhiều ít tùy thuộc vào nhân tố kích thích hormon MSH. Glucocorticoid cũng có tác dụng ức chế MSH, khi có dấu hiệu suy tuyến thượng thận, lượng glucocorticoid giãm -> tăng tiết MSH-> tăng sắc tố Melanin.

 * Hình Thành: 

 Tế bào sắc tố (melanocyte) là một loại tế bào có nhiều tua (hay còn gọi là tế bào nhánh) tìm thấy tại ranh giới giữa thượng bì và trung bì của da và màng nhầy, trong màng não mềm của hệ thần kinh trung ương, trong màng bồ đào và võng mạc mắt. Chúng liên tục sản sinh các hạt sắc tố (melanosome) có chứa các chất liệu melanin. Các hạt sắc tố được đưa vào bên trong của các tế bào sừng (keratocyte) nằm ở lớp hạt của làn da, sau đó sẽ di chuyển lên lớp thượng bì. Khi các hạt sắc tố đi vào các tế bào sừng sẽ tạo ra màu sắc của làn da. Lượng melanin nhiều hay ít sẽ quyết định một người có màu da sáng hay sậm. Khi tế bào sắc tố hoạt động mạnh hơn, sản sinh ra các hạt sắc tố lớn hơn và phân tán mạnh hơn thì vùng có nhiều melanin hơn bình thường sẽ bị tăng sinh hắc sắc tố. 

* Sinh tổng hợp Melanin (Melanogenesis): 

1.   Tế bào sắc tố và sự tổng hợp sắc tố melanin đóng vai trò quan trọng trong việc xác định đặc điểm sinh lý da ở người. Số lượng và loại melanin được sản xuất, cũng như sự phân bố sau cùng của chúng trong thượng bì, ảnh hưởng rất lớn đến màu sắc da. Sắc tố da bình thường được quy định bởi hơn 250 gene, và các gene này thực hiện chức năng trong suốt quá trình phát triển, sinh sản, sống sót, tăng sinh, biệt hóa của tế bào sắc tố và và tế bào tiền thân của chúng (là nguyên bào sắc tố). Rối loạn sắc tố có thể xảy ra ở bất cứ thời điểm nào trong suốt quá trình này, và đột biến xảy ra ở một trong các gene quy định sắc tố có thể dẫn đến rối loạn sắc tố. Tế bào sắc tố của động vật hữu nhũ được phân loại thành tế bào sắc tố ở da (thượng bì, nang lông) và "ngoài da" (vd. tế bào sắc tố ở màng bồ đào, ốc tai). Tế bào sắc tố thượng bì góp phần vào chức năng chống nắng và điều hòa thân nhiệt, bằng cách đóng gói hạt sắc tố melanin vào các túi chứa hạt sắc tố và chuyển giao các túi này cho những tế bào sừng xung quanh. Tế bào sắc tố có nguồn gốc từ mào thần kinh (gồm các tế bào đa năng di động được, có thể phát triển thành nhiều dòng tế bào như tế bào thần kinh, tế bào thần kinh đệm, tế bào bài tiết của tủy thượng thận, tế bào cơ trơn, tế bào xương và tế bào sụn…). 
2.   Enzym quan trọng liên quan đến sự tổng hợp của tất cả các loại melanin từ tiền chất axít amin tyrosine ban đầu chính là men tyrosinase. Các men tyrosinase được tìm thấy trong nhiều chủng loài bao gồm động vật hữu nhũ và các động vật bậc thấp hơn, thực vật, kể cả nấm. Tất cả các men tyrosinase đều phải liên kết với nguyên tố đồng mới thực hiện được chức năng xúc tác, mặc dù cơ chất và tính chất của chúng rất khác biệt nhau ở những loài khác nhau. Bước đầu tiên trong quá trình sinh tổng hợp melanin được cho là sự hydoxyl hóa phân tử tyrosine thành L-3,4-dihydroxyphenylalanine (DOPA, L-DOPA), và gần như ngay lập tức chất này bị oxy hóa thành DOPA-quinone (DQ). Bên trong tế bào sắc tố, DQ được tạo thành sẽ tự động chuyển hóa thành một chất trung gian có màu da cam gọi là DOPA-chrome. Trong thí nghiệm khảo sát in vitro, DOPA-chrome tự động mất nhóm chức acid (nhóm carboxyl) và chuyển thành 5,6-dihydroxyindole (DHI), chất này sau đó có thể bị oxy hóa và bị trùng hợp để tạo thành một phức hợp dày đặc, khối lượng phân tử lớn, gọi là DHI-melanin. Chuỗi phản ứng này được báo cáo lần đầu bởi Raper (1926), sau đó được hiệu chỉnh lại bởi Mason (1948); cho nên con đường sinh tổng hợp melanin thường được gọi là con đường Raper–Mason. 
3.   Trong những thập niên 1950, 1960, và 1970, các nhóm nghiên cứu tại đại học Yale (dẫn đầu là AB Lerner) và Harvard (dẫn đầu là TB Fitzpatrick) đã cùng cộng tác và đóng vai trò quan trọng trong việc xác định sự liên hệ của men tyrosinase trong quá trình tổng hợp sắc tố ở da (Fitzpatrick et al., 1950), hoạt tính của nó bị giới hạn trong melanosome như thế nào rồi những bào quan này phát triển ra sao (Seiji et al., 1961; Szabo et al., 1969), các rối loạn nào xảy ra trong tiến trình sinh tổng hợp melanin dẫn đến những bệnh da rối loạn sắc tố (Breathnach et al., 1965; Kawamura et al., 1971; Lerner and Nordlund, 1978; Rees, 2011; Spritz, 2011). Những phát hiện này, cùng với việc chuyên cần đào tạo các nghiên cứu sinh và bác sĩ lâm sàng của nhóm nghiên cứu, đã đóng vai trò quan trọng trong việc thiết lập những trung tâm nghiên cứu tại Châu Á, Châu Âu, và Châu Mỹ, mà những trung tâm này đến nay vẫn còn có ảnh hưởng mạnh mẽ trên các nghiên cứu về sắc tố da và bệnh da rối loạn sắc tố. Như được minh họa trong giản đồ bên dưới, DOPA thực ra không phải là chất trung gian được tạo ra từ tyrosine, mà thật ra nó được tạo ra sau này do sự khử nối đôi của DQ (Riley, 1999), và các enzyme về sau có thể tái sắp xếp DOPA-chrome để tạo ra dạng trung gian được carboxyl hóa (DHI-2-carboxylic acid), viết tắt là DHICA. 

       

   Sự phân tích cấu trúc melanin, một loại polymer khối lượng phân tử lớn, phụ thuộc vào sự phát triển của những phương pháp mới, vì sắc tố này rất khó phân tích. Nghiên cứu cấu trúc melanin được khởi đầu bởi 2 nhà khoa học ở Anh (Swan, 1963) và Naples (Nicolaus et al., 1964). Khi tìm hiểu cấu trúc các loại melanin có trong tự nhiên, người ta nhanh chóng nhận thấy rằng melanin có hai loại chính: loại có màu nâu đen (eumelanin) và loại có màu vàng đỏ (pheomelanin). Sự khác biệt trong tỷ lệ hai loại là nguyên nhân tạo nên sự khác biệt ở màu da, màu tóc ở mỗi cá nhân. Nhóm nghiên cứu của Prota ở Naples đã đi đầu trong việc phát hiện cấu trúc pheomelanin và có sự liên quan của lưu huỳnh như là tác nhân chịu trách nhiệm chính cho đặc tính và màu sắc độc đáo của loại melanin này (Prota, 1980). Prota cùng đồng nghiệp, cũng như Ito và Wakamatsu ở Nhật Bản (Ito et al., 1984), đã phát triển một loạt các xét nghiệm nhạy hơn và đặc hiệu hơn để phát hiện các chất trung gian của eumelanin và pheomelanin, nhờ đó mà chúng ta ngày nay có được sự hiểu biết căn bản hơn về cách mà các sắc tố này được tạo ra trong melanocyte, cũng như cách mà chúng được trùng hợp. Vai trò quan trọng của nhóm sulfhydryl trong phản ứng tức thì với DQ để tạo thành các dạng kết hợp khác nhau của cysteinyl-DOPAs, và các phản ứng tiếp theo của chúng, qua trung gian của cysteinyl-DOPA-quinones và Benzothiazine, để tạo thành pheomelanin, dần dà được xác định bởi nhóm của Rorsman ở Thụy Điển, Ito ở nhật Bản, Thody ở Anh, và Prota ở Ý (Agrup et al., 1979; Ito and Fujita, 1985; Thody et al., 1991; Napolitano et al., 1994). Các nghiên cứu đặc trưng về tính chất và cấu trúc của melanin ở các loại mô khác nhau được thực hiện bởi các nhóm Simon ở Mỹ, d’Ischia and Zecca ở Italy, và Sarna ở Ba Lan (Sarna, 1992; Zecca et al., 2001; Liu et al., 2005; Pezzella et al., 2009). Yếu tố sinh lý quyết định cho sự tạo ra eumelanin và/hoặc pheomelanin được điều hòa chủ yếu bởi Melanocortin 1 receptor (MC1R) (thông qua các ligand khác nhau), melanocyte stimulating hormone (MSH) và agouti signaling protein (ASIP) (Rees, 2011). 

   Một cách tình cờ, vào năm 1980, Pawelek và cs. báo cáo một phát hiện mới rằng có một yếu tố sinh học được sản xuất bên trong tế bào hắc tố có khả năng ngăn cản DOPA-chrome tự động khử carboxyl để tạo thành DHI, từ đó đưa đến sự tạo thành một loại melanin carboxyl hóa có màu sắc sáng hơn và độ hòa tan cao hơn, ngày nay gọi là DHICA-melanin (Körner and Pawelek, 1980). Vào lúc ấy đã xảy ra một vài tranh luận về điểm này, bởi vì đặc tính được mô tả có thể thực hiện được trong các thí nghiệm in vitro với các ion dương kim loại hóa trị hai (Palumbo et al., 1987), nhưng sau này, cùng với sự đi lên của ngành sinh học phân tử, trong cuộc chạy đua để nhân bản gene mã hóa men tyrosinase, người ta đã gián tiếp nhận dạng được hai loại protein ảnh hưởng đến men tyrosinase (ngày nay gọi là TYRP1 (Tyrosinase-related protein 1) và DCT (Dopachrome tautomerase, dopachrome delta-isomerase, tyrosine-related protein 2)); một trong hai loại đó đã nhanh chóng cho thấy hoạt tính của enzyme DOPA-chrome tautomerase (Tsukamoto et al., 1992). Sau đó Orlow và cs. đã chứng minh rằng có ba enzymes liên hệ đến tyrosinase được trùng hợp bên trong melanocyte tạo thành một phức hợp tương tác lẫn nhau để thực hiện chức năng sinh lý (Orlow et al., 1994). 

  Do tính chất quan trọng của sắc tố, cũng như giả thuyết cho rằng các bệnh da rối loạn sắc tố có nguyên nhân từ các đột biến gene, Kwon và cs. đã tiến hành nhân bản gene mã hóa tyrosinase (Kwon et al., 1987), còn Berson (Berson et al., 2001) thì nghiên cứu một loại protein bên trong melanosome được cho là rất quan trọng cho sự ổn định cấu trúc melanosome (Pmel17). Quá trình nhân bản gene (mã hóa men) tyrosinase đã đưa đến việc nhân bản 02 gene khác có mối liên hệ gần, và một số nhóm nghiên cứu đã nhờ đó mà xác định được các bệnh da sắc tố ở người có liên hệ đến từng loại trong số các gene này, trong đó đáng lưu ý là nhóm nghiên cứu labo ở Mỹ (Getting and King, 1994; Spritz, 1994), và nhiều nhóm khác sau này (reviewed in Hearing and Leong, 2005; Nordlund et al., 2006). Điều được phát hiện là cả bốn loại bạch tạng với biểu hiện ở da và mắt (oculocutaneous albinism) đều là hậu quả từ những tổn thương ở mức độ phân tử làm mất chức năng men tyrosinase: OCA1, dạng nghiêm trọng nhất, là hậu quả của đột biến chính gene mã hóa tyrosinase, còn OCA2, OCA3, OCA4 (biểu hiện nhẹ hơn) thì liên quan đến các đột biến các gene làm ảnh hưởng quá trình sản xuất và lưu thông của men tyrosinase tới melanosome (tương ứng với các gene P, TYRP1, và MATP) (Toyofuku et al., 2001; Costin et al., 2003). Còn nhiều loại rối loạn sắc tố khác gây ảnh hưởng đến các tiến trình căn bản khác, ngoài ảnh hưởng lên melanocyte và sự sản xuất melanin, hầu hết là ảnh hưởng lên sự tổng hợp bào quan (bao gồm cả melanosome) và/hoặc vận chuyển melanosome nội bào, hoặc rối loạn vận chuyển melanosome đến các tế bào sừng xung quanh. Các rối loạn như thế bao gồm hội chứng Hermansky–Pudlak, hội chứng Griscelli, và hội chứng Chediak-Higashi... 

    Hiện nay mối quan tâm về sự tổng hợp và chức năng của melanin ở các mô ít sắc tố hơn da, tóc và mắt, đang gia tăng đáng kể. Số lượng melanocyte trong các mô này cũng ít ỏi, và chức năng của chúng cũng đang được phỏng đoán và nghiên cứu. Trong số các mô được quan tâm có tai trong, tim, liềm đen (ở não), và mô mỡ. Nhiều bằng chứng cho thấy melanin đóng vai trò bảo vệ quan trọng cho các cơ quan này (Brito and Kos, 2008; Zecca et al., 2008; Randhawa et al., 2009).

  Melanin đóng vai trò quan trọng cho làn da chúng ta vì các tác dụng thẩm mỹ, khử độc tố, chống nắng, và các chức năng khác. Ở động vật bậc thấp hơn, melanin đóng vai trò quan trọng cho sự sống còn (vd. như khả năng ngụy trang ở con mồi lẫn thú đi săn, điều hòa thân nhiệt ở động vật lưỡng cư v.v…). Ở người, melanin cho hiệu quả tuyệt vời để đề kháng tia UV. Nguy cơ ung thư da ở người có làn da sáng thì cao hơn từ 30-40 lần so với màu da tối. Vai trò của melanin ở các mô khác cũng đang được nghiên cứu và chắc chắn sẽ cung cấp rất nhiều thông tin sau này. 

 3. Sắc Tố Mô Miệng:

    Hầu hết các sắc tố là sinh lý nhưng một số ít lại là dấu hiệu báo trước một bệnh lý tiềm ẩn, vì thế sắc tố niêm mạc miệng có thể là bất thường hoặc là bình thường. 

1.  Màu sắc của nướu và mô miệng được xác định bởi một số yếu tố:
   a. Số lượng và kích thước của mạch máu.
   b. Độ dày biểu mô.
   c. Chất lượng nướu sừng hóa (keratinization ).
   d. Sắc tố trong biểu mô. 

 Sắc tố Melanin hình thành chỉ trong tế bào chất của tế bào sản xuất melanie hoặc trong hắc tố bào. Ở mô miệng, melanin được hình thành từ lớp gai và lớp đáy của biểu mô nướu. Tùy vào số lượng và vùng phân bố melanin, sẽ thay đổi những sắc tố khác nhau từ nâu nhạt đến nâu đậm, thậm chí là đen. Mật độ sắc tố nhiều ít phụ thuộc vào hoạt động của tế bào hắc tố hơn là số lượng. Các hắc tố bào thường nằm ở màng đáy của lớp mô liên kết Lamina Propria, gặp nhiều ở nướu dính (27,5%), giãm dần từ gai nướu đến đường viền nướu và niêm mạc xương ổ răng. Tế bào sắc tố hiện diên ở nướu dính gấp 16 lần ở nướu rời. Màu sắc nướu ở phía môi thường sậm hơn phía lưỡi. Sắc độ cũng thay đổi từ màu nâu đậm đến màu đen, nâu hay nâu-vàng nhạt. Sắc tố mô miệng quá sậm màu cũng chưa hẳn là một bệnh lý nhưng vấn đề chính than phiền của bệnh nhân thường liên quan đến vấn đề thẫm mỹ. 

BS.NHA KHOA

(còn tiếp....)